Транслокации. Хромосомные мутации типа транслокаций. поведение во время мейоза. причины низкой жизнеспособности и отсутствия рекомбинантов Носитель транслокации

Перестройку, при которой происходит перенос участка хромосомы на негомологичную хромосому, называют транслокацией. Подобные мутации в клетках могут быть причиной развития заболеваний (лимфомы, саркомы, лейкоза).

Как возникают транслокации

Формирование такой перестройки происходит вследствие повреждения ДНК. Как правило, это двунитевые разрывы с последующей ошибкой репарации. Аномалии возникают:

• при неправильном воссоединении разрывов во время репарации за счет негомологичной рекомбинации;
• ошибочном выборе паралогичной последовательности ДНК (вместо гомологичной) при репарации разрыва ДНК во время гомологичной рекомбинации.

Повреждение ДНК может быть обусловлено экзогенными (химиотерпией, ионизирующим излучением) и эндогенными (воздействием свободных радикалов) факторами.

Кроме того, перестройки в хромосомах могут возникать во время созревания яйцеклетки и сперматозоида. Подобные мутации могут наследоваться от отца или матери.

Реципрокные транслокации

Представляют собой сбалансированную хромосомную перестройку. В этом случае не происходит потери генетического материала. Реципрокные перестройки считаются наиболее распространенной хромосомной аномалией человека.

Носители обычно фенотипически нормальны, но имеют повышенную вероятность бесплодия, сниженную фертильность, риски спонтанных выкидышей и рождения детей с генетическими болезнями. У 5 % носителей встречаются врожденные аномалии развития, задержки развития (у 50 % наблюдается умственная отсталость).

Робертсоновские транслокации

Формируются тогда, когда одна хромосома соединяется с другой. Данные мутации представляют собой одну из обширных групп врожденных хромосомных аномалий у человека.

Носители остаются нормальными фенотипически, но у них высоки риски самопроизвольного выкидыша и рождения детей с несбалансированным кариотипом. Транслокации обычно затрагивают 13-ю и 14-ю хромосомы. Перестройки в 21-й хромосоме вызывают наследуемый (семейный) синдром Дауна.

Несбалансированные транслокации

Возникают, если один из родителей является носителем сбалансированной хромосомной перестройки. В этом случае у ребенка выявляется несбалансированная транслокация в виде присутствия лишнего фрагмента хромосомы или потери части материала другой хромосомы в паре. Подобная мутация может возникать и у детей с нормальными родителями (т. н. вновь возникшая перестройка).

Дети с несбалансированной хромосомной транслокацией страдают от задержек развития, испытывают трудности в обучении, имеют проблемы со здоровьем. Выраженность патологии зависит от того, какая именно хромосома пострадала.

Диагностика транслокаций

Для выявления носительства может проводиться генетический анализ. Кариотипирование помогает обнаружить различные виды транслокаций, в т. ч. несбалансированные.

Выявить патологии можно во время вынашивания ребенка. Для этого предусмотрены инвазивные пренатальные тесты.

Анализ кариотипа можно пройти в медико-генетическом центре «Геномед».

Носители сбалансированной транслокации обычно здоровы. Проблемы у них появляются при желании иметь детей. Для таких людей следует заранее пройти обследование и получить консультацию врача-генетика. Во время беременности можно сделать биопсию ворсин хориона, амниоцентез, кордоцентез в целях исключения хромосомных аномалий у плода.

Робертсоновские транслокации, или центрические слияния акро- центрических хромосом, являются одним из наиболее распространенных типов хромосомных аномалий у человека. По некоторым данным, их частота составляет 1:1000 новорожденных . Их носители фенотипически нормальны, однако риск самопроизвольных выкидышей и рождения детей с несбалансированным кариотипом существенно варьирует в зависимости от хромосом, вовлеченных в слияние, а также от пола носителя.
В мейозе транслоцированная хромосома и ее два нормальных гомолога формируют тривалент . В зависимости от типа сегрегации образуются 2 варианта генетически сбалансированных гамет (одна с перестройкой и одна с нормальным набором хромосом) и 4 варианта несбалансированных гамет (рис. 6.4). Несбалансированные гаметы в случае оплодотворения приводят либо к моносомии, летальной уже на ранних стадиях, либо к трисомии, фенотипические проявления которой зависят от природы лишней хромосомы.
Анализ частот различных типов сегрегации проводится, как правило, на основе изучения хромосомного набора у потомства до или после рождения. Так, при анализе доимплантационных зародышей установлено, что преобладающей и в оогенезе и в сперматогенезе (70 и

Рис. 6.4. Схема образования гамет у носителя сбалансированной Робертсоновской транслокации между негомологичными хромосомами и варианты зигот после оплодотворения нормальными гаметами

90 % соответственно) является альтернативная (чередующаяся) сегрегация, приводящая к нормальным и сбалансированным гаметам. При этом зиготы с хромосомным дисбалансом образуются, как правило, в результате смежной-1 сегрегации, которая происходит в три раза чаще в оогенезе, чем в сперматогенезе.
Очевидно, более точная информация может быть получена при непосредственном анализе гамет у носителей Робертсоновских транслокаций. Установлено, что в профазе мужского мейоза Робертсоновские транслокации преимущественно формируют тривалент в c/s-конфигу- рации , которая способствует чередующемуся (альтернативному) типу сегрегации и доминирует независимо от хромосом, вовлеченных в центрическое слияние (72,2-96,7 % случаев) .
Методом гетерологичного оплодотворения яйцеклеток хомячка сперматозоидами от 6 носителей Робертсоновских транслокаций установлено, что отношение несбалансированных наборов хромосом к сбалансированным и нормальным соответствует распределению 3:1 .

Собственные исследования анализа хромосомного набора сперматозоидов от пациента с Робертсоновской транслокацией 45,XY,der(13;14) позволяют также отметить преобладание чередующегося типа сегрегации хромосом, при этом частота несбалансированных сперматозоидов составила 8,77 %, а частота сбалансированных сперматозоидов почти в 2 раза превышала частоту сперматозоидов с нормальным кариотипом (40,35 и 26,31 % соответственно) . Аналогичные выводы были сделаны и другими авторами при анализе сперматозоидов от пациента с центрическим слиянием хромосом der(13;14) и анализа кариотипов новорожденных от отцов с Робертсоновскими транслокациями . Тем не менее, механизмы презиготического отбора гамет в пользу сбалансированных сперматозоидов, несущих der(13;14), остаются неясными.
Важной особенностью поведения Робертсоновских транслокаций в сперматогенезе является ассоциация тривалента с половым бивалентом XY, которая часто наблюдается на стадии пахитены у носителей der(13;14), а также у носителей других Робертсоновских транслокаций, в которые вовлечены акроцентрические хромосомы группы G . При этом следует отметить, что нередко такая устойчивая ассоциация приводит к блоку мейоза на стадии пахитены и сопровождается выраженными нарушениями сперматогенеза .
Как и при реципрокных транслокациях, частота возникновения несбалансированных гамет оказывается существенно выше частоты несбалансированных кариотипов у потомков (ранних эмбрионов, плодов или новорожденных) .
В нашем исследовании при кариотипировании плодов, у которых один их родителей был носителем Робертсоновской транслокации, в 70 % установлен сбалансированный, в 7 случаях - нормальный и в 6 - несбалансированный кариотип (табл. 6.1).
Интерес представляет сравнительный анализ роли различных Робертсоновских транслокаций в возникновении анеуплоидии у потомства. Как известно, большинство Робертсоновских транслокаций у человека (74 %) затрагивают хромосомы 13 и 14 . В структуре обращаемости на пренатальную диагностику лидерами оказываются носители der(13;14) и der(14;21) . Из супружеских пар с Робертсоновскими транслокациями, по нашим данным, они составили 12 и 9 соответственно (табл. 6.2).
Таблица 6.2. Результаты пренатальной диагностики в семьях носителей Робертсоновских транслокаций

Рис. 6.5. Схема образования гамет у носителя Робертсоновской транслокации между гомологичными хромосомами (или изохромосомами по длинным плечам акро-центрических хромосом групп D и G) и варианты зигот после оплодотворения нормальными гаметами

хромосом групп D и G, а также с трисомией 14 и 15 при транслокациях 14;14 и 15;15 оказываются нежизнеспособны .
Одной из возможных причин несоответствия теоретически ожидаемого и реального числа анеуплоидии в потомстве гетерозигот по Робертсоновским транслокациям может быть однородительская дисомия (ОРД) - присутствие в кариотипе плода двух продуктов мейоза одной хромосомы от одного из родителей и отсутствие нормального гомолога от другого ^м. раздел 3.2.5). В настоящее время ОРД рассматривается в качестве одного из важных факторов патологии постнатального развития, связанной с дисбалансом импринтированных генов - болезни импринтинга . Постзиготическая коррекция числа хромосом путем элиминации непарного гомолога на ранних стадиях дробления представляется весьма вероятным механизмом ОРД у таких эмбрионов. Поэтому наличие

Робертсоновской транслокации в кариотипе плода особенно в сочетании с мозаицизмом хромосом в плаценте следует рассматривать как важный аргумент в пользу необходимости исключения ОРД у плода (см. главу 9).
Таким образом, вероятность несбалансированного кариотипа у пло- да/ребенка у носителей Робертсоновских транслокаций ниже теоретически ожидаемой и определяется спецификой хромосом, вовлеченных в центрическое слияние. Робертсоновские транслокации не вызывают других аномалий кариотипа и, как правило, не приводят к дисбалансу хромосом, не вовлеченных в центрическое слияние. Наличие Робертсоновской транслокации у плода в сочетании с ограниченным плацентой мозаицизмом хромосом указывает на возможность однородительской дисомии, которая может явиться причиной серьезных нарушений на постнатальных стадиях развития.

Рис.3 Типы хромосомных перестроек и их последствия

Однако бывает так, что в семье фенотипически здоровых родителей возникает закономерный риск рождения ребёнка с хромосомной патологией. И связано это, как правило, с носительством одним из супругов сбалансированной транслокации хромосом.

Транслокацией называется перенос генетического материала с одной хромосомы на другую. Реципрокными транслокациями считаются транслокации, при которых разрывы возникают одновременно в двух хромосомах и последние обмениваются образовавшимися свободными сегментами. Чаще всего в такую перестройку вовлекаются длинные плечи 11 и 22 хромосом, но могут быть задействованы и другие хромосомы. При этом изменяется порядок сегментов на хромосоме, но потери генетического материала не возникает, и, соответственно, фенотипически данный вид перестроек никак себя не проявляет. Такой человек прекрасно социально адаптирован, ведёт обычный образ жизни и, как правило, ничего не подозревает о том, что он является носителем хромосомной перестройки. Однако подобное изменение хромосом может приводить к образованию несбалансированных с точки зрения своего хромосомного набора гамет, последнее ведёт к закономерному риску рождения у таких людей детей с хромосомной патологией.

На рис. 3 представлен особый вид реципрокных транслокаций – робертсоновская транслокация. При данном виде транслокации две акроцентрические хромосомы теряют короткие плечи, а длинные плечи сливаются друг с другом, формируя вместо двух одну химерную хромосому. В коротких плечах акроцентрических хромосом в основном локализуются гены рРНК, которые многократно дублируются в других акроцентрических хромосомах. Поэтому потеря коротких плеч акроцентрических хромосом не сопровождается какой-либо существенной симптоматикой. В данном случае в перестройке задействованы 14-я и 21-я хромосомы, что ведёт к формированию разного типа гамет, среди которых часть несёт добавочный материал 21-ой хромосомы. При оплодотворении такой яйцеклетки сперматозоидом с нормальным хромосомным набором произойдёт закладка эмбриона с так называемым транслокационным вариантом синдрома Дауна.

В случае участия в робертсоновской транслокации двух 21-х хромосом, риск рождения ребёнка с синдромом Дауна у носителя перестройки достигает 100%.

Глава 2. Примеры наиболее частых хромосомных патологий

2.1. Некоторые общие черты в клинике хромосомных заболеваний

Хромосомные болезни выражаются в виде синдромов с множеством аномалий в развитии человека. Каждый синдром, обусловленный определенным нарушением кариотипа пораженного лица, имеет характерные симптомы, но существуют и некоторые общие особенности, типичные для каждого хромосомного заболевания.

К ним относятся:

а) дисморфизм, который проявляется в виде самых разнообразных конкретных изменений, но закономерен при всех хромосомных заболеваниях;

б) нарушение интеллектуального развития, которое в большинстве случаев значительно отстает;

в) развитие множественных аномалий скелета и внутренних органов.

Таким образом, эти симптомы, независимо от разнообразия форм и степени их проявления, являются характерными для всех хромосомных заболеваний.

Указанные выше общие особенности хромосомных заболеваний в сочетании с семейным анамнезом, в котором имеются данные о спонтанных абортах, о мертворожденных, о страданиях наследственными заболеваниями других членов семьи, дают серьезные основания для того, чтобы думать об их генезе и предпринимать соответствующие исследования для выявления хромосомных заболеваний.

Установление диагноза хромосомного заболевания имеет большое практическое значение. Особенно важно определить - является ли оно врожденным или наследственным. Используя возможности пренатальной диагностики, следует определить нормален ли плод или имеет отклонения в кариотипе и в зависимости от этого принять решение об абортировании беременной женщины. Это позволяет ограничить рождение дефектных детей. Такие возможности ясно показывают большое социальное и медицинское значение своевременной и точной диагностики каждого хромосомного заболевания.

Данная брошюра содержит информацию о том, что такое хромосомные транслокации, как они могут наследоваться и какие проблемы они могут вызывать. Данная брошюра не может заменить Ваше общение с врачом, однако она может помочь Вам при обсуждении интересующих Вас вопросов.

Что такое хромосомные транслокации?

Для того, чтобы понять, что такое хромосомные транслокации, вначале будет полезно узнать, что такое гены и хромосомы.

Что такое гены и хромосомы?

Наше тело состоит из миллионов клеток. Большинство клеток содержат полный набор генов. У человека тысячи генов. Гены можно сравнить с инструкциями, которые используются для контроля роста и согласованной работы всего организма. Гены отвечают за множество признаков нашего организма, например, за цвет глаз, группу крови или рост.

Гены расположены на нитевидных структурах, называемых хромосомами. Как правило, в большинстве клеток организма содержится по 46 хромосом. Хромосомы передаются нам от родителей - 23 от мамы, и 23 от папы, поэтому мы часто похожи на своих родителей. Таким образом, у нас два набора по 23 хромосомы, или 23 пары хромосом. Так как на хромосомах расположены гены, мы наследуем по две копии каждого гена, по одной копии от каждого из родителей. Хромосомы (следовательно, и гены) состоят из химического соединения, называемого ДНК.

Рисунок 1: Гены, хромосомы и ДНК

Хромосомы (см. Рисунок 2), пронумерованные от 1 до 22, одинаковые у мужчин и у женщин. Такие хромосомы называют аутосомами. Хромосомы 23-й пары различны у женщин и мужчин, и их называют половыми хромосомами. Есть 2 варианта половых хромосом: Х-хромосома и Y-хромосома. В норме у женщин присутствуют две Х-хромосомы (ХХ), одна из них передается от матери, другая - от отца. В норме у мужчин есть одна X-хромосома и одна Y-хромосома (XY), при этом Х-хромосома передается от матери, а Y-хромосома - от отца. Так, на Рисунке 2 изображены хромосомы мужчины, так как последняя, 23-я, пара представлена сочетанием XY.

Рисунок 2: 23 пары хромосом, распределенные по размеру; хромосома под номером 1 - самая большая. Две последние хромосомы - половые.

Правильный хромосомный набор является очень важным для нормального развития человека. Это связано с тем, что гены, которые дают «инструкции к действиям» клеткам нашего организма, находятся на хромосомах. Любое изменение количества, размера или структуры наших хромосом может привести к трудностям в обучении, задержке развития и другим проблемам здоровья ребенка.

Что такое транслокация?

Транслокация означает, что существует какая-либо необычная структура хромосом. Причины для этого могут быть разные:

• А) перестройка возникла во время созревания яйцеклетки или сперматозоида, или при оплодотворении
• Б) перестройка хромосомы была унаследована от матери или отца

Существует два основных типа транслокаций: реципрокная транслокация и робертсоновская траслокация.

Реципрокные транслокации

Реципрокные транслокации возникают в том случае, если два фрагмента из двух разных хромосом отрываются и меняются местами

Рисунок 3: Как возникает реципрокная транслокация

две нормальные хромосом из пары части двух хромосом отрываются и снова прикрепляются к другим хромосомах

Робертсоновские транслокации

Робертсоновские транслокации возникают в том случае, когда одна хромосома соединяется с другой. На Рисунке 4 показана робертсоновская транслокация, в которую вовлечены две хромосомы

Рисунок 4: Как возникает робертсоновская транслокация

две нормальные хромосом из пары Робертсоновская транслокация: хромосома одной пары оказываются прикрепленной к хромосоме из другой пары

Почему возникают транслокации?

Несмотря на то, что транслокации встречаются довольно часто (примерно у 1 человека из 500), причины их возникновения остаются неясными. Мы знаем, что хромосомы, по-видимому, могут разрываться и восстанавливаться во время процесса созревания сперматозоида или яйцеклетки, или при оплодотворении, и лишь в некоторых случаях это приводит к проблемам. Мы не можем контролировать эти изменения.

Когда это может приводить к проблемам?

В обоих рассмотренных нами примерах хромосомные перестройки происходили таким образом, что общее количество хромосомного материала не менялось. Такие перестройки называются сбалансированными транслокациями.

Как правило, человек, имеющий сбалансированную транслокацию, не страдает от этого, и часто даже не подозревает, что в его (ее) хромосомах есть перестройка. И важным это может оказаться только в случае, когда у него (или у нее) появляется ребенок. Это связано с тем, что у ребенка может возникнуть несбалансированная транслокация.

Несбалансированные транслокации

Если один из родителей является носителем сбалансированной транслокации, существует вероятность, что у ребенка возникнет несбалансированная транслокация, при которой присутствует лишний фрагмент одной хромосомы и/или потеря части материала другой хромосомы.

Часто бывает так, что ребенок рождается с транслокацией, несмотря на то, что у обоих родителей нормальные хромосомы. Это называется «вновь возникшей» перестройкой, или перестройкой «de novo» (от латинского слова). В этом случае вероятность повторного рождения ребенка с транслокацией у этих родителей крайне мала.

Ребенок, имеющий несбалансированную транслокацию, может иметь трудности в обучении, задержку развития и другие проблемы со здоровьем. Выраженность проявлений зависит от того, какие участки хромосомы оказались вовлеченными в перестройку, и какой материал хромосомы присутствует в избытке, или отсутствует, так как некоторые районы хромосомы важнее других.

Если у родителя есть сбалансированная транслокация, всегда ли она передается ребенку?

• Необязательно, возможны несколько исходов каждой беременности:
• Ребенок может получить совершенно нормальный набор хромосом.
• Ребенок может унаследовать такую же сбалансированную транслокацию, которая есть у родителя. В большинстве таких случаев транслокация не будет иметь последствий для ребенка.
• Ребенок может унаследовать несбалансированную транслокацию, и тогда после рождения он может иметь трудности в обучении, задержка развития или другие проблемы со здоровьем.
• Возможно самопроизвольное прерывание беременности.

Таким образом, у носителя сбалансированной транслокации могут рождаться здоровые дети, и во многих случаях происходит именно так. Однако, для носителя сбалансированной транслокации существует повышенный риск рождения ребенка с определенной степенью задержки развития, при этом тяжесть проявлений зависит от конкретного типа транслокации.

Диагностика хромосомных транслокаций

Возможно проведение генетического анализа для выявления носительства транслокации. Берется образец крови, и клетки крови исследуют в специализированной лаборатории для выявления хромосомных транслокаций. Такой анализ называется кариотипированием. Также возможно проведение теста во время беременности для выявления хромосомных транслокаций. Это называется пренатальной диагностикой, и этот вопрос следует обсудить с врачом-генетиком. Более подробная информация на эту тему представлена в брошюрах «Биопсия ворсин хориона» и «Амниоцентез».

Какое отношение это имеет к другим членам семьи?

Если у одного из членов семьи обнаружена транслокация, возможно, Вы захотите обсудить этот вопрос с другими членами семьи. Это даст возможность другим родственникам, при желании, пройти обследование (анализ хромосом в клетках крови) для определения носительства транслокации. Это может быть особенно важно для родственников, уже имеющих детей или планирующих беременность. Если они не являются носителями транслокации, они не могут передать ее своим детям. Если же они являются носителями, то им могут предложить пройти обследование во время беременности для анализа хромосом плода.

Некоторым людям сложно обсуждать проблемы, связанные с хромосомной перестройкой, с членами семьи. Они могут бояться причинить беспокойство членам семьи. В некоторых семьях люди из-за этого испытывают сложности в общении и теряют взаимопонимание с родственниками. Врачи-генетики, как правило, имеют большой опыт в решении подобных семейных ситуаций и могут помочь Вам в обсуждении проблемы с другими членами семьи.

Что важно помнить

• Люди, являющиеся носителями сбалансированной транслокации, как правило, здоровы. Проблемы могут возникнуть на этапе деторождения.
• Транслокация может как наследоваться от родителей, так и возникать в процессе оплодотворения.
• Транслокацию нельзя исправить - она остается на всю жизнь.
• Транслокация не заразна, например, ее носитель может быть донором крови.
• Люди часто испытывают чувство вины в связи с тем, что в их семье есть такая проблема, как транслокация. Важно помнить, что это не является чьей-либо виной или следствием чьих-либо действий.